1000篇論文成廢紙？研究了20年基因與抑郁癥毫無聯(lián)系

來源：科研圈 發(fā)布時間：2019-05-28瀏覽：2986次

1000篇論文成廢紙？研究了20年基因與抑郁癥毫無聯(lián)系

　　上個世紀(jì)九十年代起，一系列研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn) SLC6A4 、BDNF、COMT、HTR2A 等 18 個基因與抑郁癥風(fēng)險密切相關(guān)。自此，這些基因成了抑郁研究領(lǐng)域內(nèi)的明星——時至今日，與它們有關(guān)的抑郁癥研究論文已經(jīng)超過 1000 篇。

　　然而，一項新發(fā)表在 American Journal of Psychiatry 的規(guī)模更大、更精確的研究指出，沒有證據(jù)能表明這些基因與抑郁癥密切相關(guān)，過去二十年付出的人力、財力以及由此誕生的 1000 多篇論文，很可能就此成為空中樓閣。

　　經(jīng)典基因遭到質(zhì)疑

　　1996 年，歐洲科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個特殊的基因 SLC6A4 可能與患抑郁癥的風(fēng)險相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)和 570 名正常人相比，454 名有情緒紊亂的人中，這個基因均發(fā)生了突變，活躍度變低。根據(jù)他們的理論，人類如果攜帶該基因的突變體，將很容易患上抑郁癥。因此，這項發(fā)現(xiàn)可以用來診斷情緒紊亂、評估自殺傾向。

　　但在當(dāng)時，DNA 測序技術(shù)并未普及，所以研究者推斷某個基因?qū)膊∮杏绊憰r，多半是通過經(jīng)驗推測，挑選一些所謂的“候選基因”。而對抑郁癥來說，SLC6A4 似乎就是這個絕佳的候選基因，因為它編碼的五羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白負(fù)責(zé)調(diào)控腦細(xì)胞對五羥色胺的接收，而五羥色胺被認(rèn)為是與情緒、抑郁相關(guān)的分子。因此之后的二十年，有 450 多篇論文都是基于 SLC6A4 研究發(fā)表的。

　　但是一項最新的研究發(fā)現(xiàn)，這座大樓的根基可能就不牢固，甚至可以說是沒有地基的空中樓閣?？屏_拉多大學(xué)的 Richard Border 挑選了 18 個所謂的與抑郁癥相關(guān)的候選基因，其中也包括了研究最廣的 SLC6A4。他們開展了多項大數(shù)據(jù)研究，試圖找出抑郁癥患者中是否真的存在特定類型的基因?！暗覀儧]有發(fā)現(xiàn)任何（陽性）結(jié)果?！?Matthew Keller 表示，他是研究的主要參與人員。

　　他們發(fā)現(xiàn)，僅僅是涉及這 18 個基因的抑郁癥相關(guān)論文就超過 1000 篇。如果這項研究是正確的，那此前的 1000 多篇文章研究的是什么？“這足夠引起人們的注意，” Keller 表示，“人們花了 20 年，不計其數(shù)的人力和財力，結(jié)果研究的是不存在的東西。”

　　“這些人不斷地說這些基因有用，但這還不是困擾我的原因，”精神病學(xué)家 Scott Alexander 表示，“而真正讓我無法理解的是，整個理論建立在了一個虛構(gòu)的假想之上。”

　　“我們花了大量精力探究，SLC6A4 是如何影響大腦情緒的、怎樣在不同國家和地區(qū)中起作用、怎樣與不同的基因互相作用。這就像研究人員在描述獨角獸的生活，獨角獸要吃什么、有哪些亞群分類、哪個部分的肉最好吃?！?Alexander 在他的個人博客中寫道。

　　大樣本研究揭露現(xiàn)實

　　和以往的研究相比，Border 和 Keller 開展的研究規(guī)模更大、更精準(zhǔn)。“但我對結(jié)果并不驚訝?！眰惗貒醮髮W(xué)的遺傳學(xué)家 Cathryn Lewis 表示。此前，已經(jīng)有科學(xué)家表示把 SLC6A4 和抑郁癥聯(lián)系起來并站不住腳，而當(dāng)遺傳學(xué)家終于可以對整個人類基因組進(jìn)行測序時，他們發(fā)現(xiàn)與精神紊亂疾病相關(guān)的基因可以達(dá)數(shù)千個，而每個基因只擁有微小的功能。

　　即使是檢測這些基因是否具有微小功能，參與研究的志愿者樣本量也要足夠大。而此前，許多候選基因挑出來之后，志愿者樣本平均只有 345 人。因此，就這么一點樣本，他們是不可能發(fā)現(xiàn)某個基因與抑郁癥有著顯著關(guān)聯(lián)的。對此，只能說這些研究犯了統(tǒng)計學(xué)上的低級錯誤。Lewis 表示，并不是候選基因這個思路不行，如今許多研究仍然會使用候選基因方法，但它們都會在此基礎(chǔ)上不斷更新改進(jìn)，唯獨抑郁癥研究停滯不前。

　　布里斯托大學(xué)的 Marcus Munafo 說他早年也是受到了 SLC6A4 研究的感染，決定加入這個領(lǐng)域，“這個領(lǐng) 域的研究看上去完美無瑕，”他表示，“但隨著我自己加入進(jìn)來，我發(fā)現(xiàn)研究出來的很多東西都站不住腳?！边@個基因有時候和抑郁癥有關(guān)，有時候又沒有聯(lián)系。關(guān) 鍵的是，在研究中使用的技術(shù)越高級，你就會發(fā)現(xiàn)二者之間的聯(lián)系消失了。于是他們在 2005 年開展了一項大型研究，重復(fù)了 1996 年的實驗，不同的是參與者有 10 萬人，而不是當(dāng)時的 1000 名。結(jié)果是，他們發(fā)現(xiàn) SLC6A4 和抑郁癥沒有任何聯(lián)系。

　　“你可能以為這會打消人們研究候選基因的熱情，但事實上完全沒有，” Munafo 表示，“這些負(fù)面的結(jié)果不是人們想聽到的?！睂嶋H上，在 2005 年后，SLC6A4 和抑郁癥相關(guān)的研究急速增長，發(fā)表的論文數(shù)量在之后的十年增長了 3 倍。

　　在許多科學(xué)領(lǐng)域，包括心理學(xué)和癌癥生物學(xué)，或許都面臨著同樣的問題：那就是有許多實驗是在錯誤的基礎(chǔ)上做寬做大的。這也是科學(xué)界為什么會面臨所 謂的“重復(fù)性危機”。許多研究人員只會使用他們感興趣的那些數(shù)據(jù)，甚至拿著答案找問題，拿著結(jié)果建立假設(shè)。為了更好地發(fā)表文章會挑出陽性結(jié)果，舍棄陰性結(jié) 果，這就造成了許多研究結(jié)果出現(xiàn)錯誤。

　　除了那些故意篡改數(shù)據(jù)的研究，這些科學(xué)家并沒有故意想要去欺騙誰。他們或許只是為了發(fā)表更好的文章，從而在學(xué)術(shù)領(lǐng)域占據(jù)一席之地。而學(xué)術(shù)期刊也 很喜歡一些特別新穎的發(fā)現(xiàn)，而不是在已知的東西上有新做改動的研究。兩方的共同影響下，就造成了一些重復(fù)性差的研究出版，而一旦隨后的研究蜂擁而至，某項 研究理論就成建立起來了，變得無孔不入。杜克大學(xué)的 Terrie Moffitt 在早期也曾研究過 SLC6A4，他認(rèn)為所謂的候選基因方法已經(jīng)落后于很多新產(chǎn)生的方法?！昂蜻x基因研究在走下坡路，研究的可能都是些瑣碎的東西?！彼f。

　　科學(xué)研究的通病

　　2003 年，Avshalom Caspi， Moffitt 和其他同事共同發(fā)表了一項關(guān)鍵的研究。他們指出，帶有特定類型 SLC6A4 基因的人群，遭到應(yīng)激性刺激后更容易產(chǎn)生抑郁癥狀。盡管這篇文章被引用超過 8000 次，但也只能在特定條件和環(huán)境下才能說明，這些基因確實會具有潛在的影響。如果有更深入的研究發(fā)現(xiàn)這些基因好像沒有起什么作用，很有可能就是這些研究沒有將個人的特殊經(jīng)歷考慮進(jìn)去。

　　Border 和 Keller 之前也聽過有關(guān)基因研究無用的爭論，因此在他們在研究中會從很多方面來評估抑郁癥，包括面診、嚴(yán)重程度、癥狀數(shù)量。同時他們還會將許多環(huán)境因素考慮進(jìn)去， 包括童年或者成人期的創(chuàng)傷，以及社會經(jīng)濟因素。但遺憾的是，沒有什么環(huán)境因素起到了作用，許多候選基因在任何環(huán)境中都不會影響抑郁癥風(fēng)險。

　　類似的爭論在其他領(lǐng)域也在不斷上演，當(dāng)一些精神病理學(xué)家嘗試重復(fù)之前的大型研究時，就會有人跳出來說，你要是失敗了很有可能就是因為招募了不同 的試驗志愿者。這種言論一直沒有消失，但是 Border 覺得“許多人都不愿意去觸碰之前的理論假設(shè)，畢竟大家都很難接受自己研究了這么多年的事物都是些不存在的東西。”

　　Keller 甚至擔(dān)心研究中體現(xiàn)的問題會引起人們對科學(xué)界的不信任。“甚至?xí)腥藛枴茖W(xué)家研究的都是些無根由的東西，那全球變暖和演化學(xué)還靠得住嗎？’”

　　Keller 同時也表示自己的研究并不是想否認(rèn)基因?qū)σ钟舭Y有作用。如果他們能夠開展更加新型，規(guī)模更大的研究，或許能確定下來哪個基因起作用了。如果能夠成功，那也 是這些所謂的候選基因方法激勵了更優(yōu)秀的研究誕生?！拔艺J(rèn)為精神病學(xué)中的基因研究或許就是要從候選基因理論中重生，并且保證之后不會再犯這樣的錯誤?！边@ 就包括要公開數(shù)據(jù)，并且要給所有的精神病學(xué)研究設(shè)立嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

　　牛津大學(xué)的 Dorothy Bishop 表示，許多研究所和研究基金也需要站出來，他們不能任由類似的研究存在，研究如果不能重復(fù)將浪費大量的財力。新的科學(xué)系統(tǒng)，科學(xué)交流氛圍都需要不斷建立，只有以史為鑒，才能推動科學(xué)繼續(xù)前行。